Ende war der Sohn des surrealistischen Malers Edgar Ende und dessen Ehefrau Luise Bartholomä. Die ersten Jahre seines Lebens verbrachte Ende in München, erst in Pasing, dann in Schwabing. Ab 1940 besuchte Ende das Maximiliansgymnasium in München. Drei Jahre später wurde diese Schule evakuiert und Ende kam mit dem Programm der Kinderlandverschickung in seinen Geburtsort zurück.

Als er wenige Wochen vor Kriegsende zur „Heimatverteidigung“ herangezogen werden sollte, desertierte Ende und schloss sich der Organisation Freiheitsaktion Bayern an. Erst 1948 konnte Ende seine Schulzeit an der Waldorfschule in Stuttgart erfolgreich absolvieren. Sofort im Anschluss daran besuchte er bis 1950 die Falckenberg-Schule. Nach erfolgreichem Abschluss agierte Ende bis 1953 an verschiedenen Theatern, u.a. mehrere Monate am Landestheater in Schleswig-Holstein.

Während dieser Zeit verfasste Ende für verschiedene politische Kabaretts die Texte. Zwischen 1954 und 1962 war er auch als Filmkritiker für den Bayerischen Rundfunk tätig. Mit eigenen, meist dramatischen, Theaterstücken war Ende jedoch erfolglos. Nachdem zwölf Verlage sein Manuskript „Jim Knopf und Lukas der Lokomotivführer“ abgelehnt hatten, erschien dieses Kinderbuch 1960 im Thienemann Verlag und war seitdem ein großer Erfolg.

Da verschiedene Kritiker Ende, gerade seines Jim Knopfs wegen, „Weltflucht“ vorwarfen und ihn als „Schreiberling für Kinder“ abtaten, ging er 1970 zusammen mit seiner ersten Frau Ingeborg Hoffmann, die er 1964 geheiratet hatte, nach Italien und ließ sich südlich von Rom, in der „Villa Liocorno“ (Einhorn), nieder. Dort entstand 1973 sein märchenhafter Roman Momo. In enger Zusammenarbeit mit dem Komponisten Mark Lothar entstand anschließend das Libretto zur Oper Momo und die Zeitdiebe. Die Uraufführung fand 1978 am Landestheater Coburg statt. 1985 war Ende auch einer der Autoren des Drehbuchs, nach dem Johannes Schaaf seinen Film Momo drehte. In diesem Film spielte Ende auch eine kleine Nebenrolle.

Ab 1978 arbeitete er mit dem Komponisten Wilfried Hiller zusammen. Aus dieser Partnerschaft entstanden zahlreiche Musiktheaterstücke, wie 1985 Der Goggolori. Michael Endes erstes Werk Denn die Zeit drängt, ein Theaterstück, in dem er sich mit dem Atombombenabwurf auf Hiroshima auseinandersetzt, konnte bislang ebenso wenig erscheinen wie andere Theaterstücke, die er vor seinen Kinderbüchern schrieb.

Seine Frau Ingeborg starb am 27. März 1985 an einer Lungenembolie. 1989 heiratete er die japanische Übersetzerin Mariko Satō (佐藤 真理子), die auch einige seiner Werke ins Japanische übersetzte.

Im Alter von nahezu 66 Jahren starb der Schriftsteller Michel Ende am 28. August 1995 in Filderstadt-Bonlanden in der Nähe von Stuttgart an Magenkrebs. Seine letzte Ruhestätte fand er auf dem Waldfriedhof (alter Teil) in München (Grab Nr. 212-W-3). Sein Grabmal ist als ein überdimensionales großes Buch in Bronze gestaltet, aus dem Märchenfiguren seiner Werke reliefartig herauswachsen. Ebenso als Bücher gestaltet sind zwei Sitzhocker davor und ein kleiner Tempel. Das Grabmal gestaltete Ludwig Valentin Angerer.

Seinen literarischen Nachlass verwaltet das Deutsche Literaturarchiv in Marbach am Neckar.